BROMHEXIN HYDROCLORID

Bromhexini hydrochloridum

 

 

   C₁₄H₂₁Br₂ClN₂                   P.t.l: 412,6

Bromhexin hydroclorid là N-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)-N-methylcyclohexanamin hydroclorid, nó phải chứa từ 98,5% đến 101,5% C₁₄H₂₁Br₂ClN₂ tính theo chế phẩm đã làm khô.

 

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình, rất khó tan trong nước, khó tan trong ethanol và dicloromethan.

 

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, E.

Nhóm II: B, C, D, E.

A. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của bromhexin

hydroclorid chuẩn (ĐC).

Nếu phổ đo ở trạng thái rắn mà khác nhau thì hoà tan một cách riêng biệt chế phẩm và chất chuẩn trong methanol (TT), bốc hơi đến khô và dùng cắn để ghi phổ mới.

B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng: Silica gel F₂₅₄ (TT).

Dung môi khai triển: Acid acetic băng  - nước – butanol (17 : 17 : 66).

Dung dịch thử: Hoà tan 20 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 20 mg bromhexin hydroclorid chuẩn (ĐC)  trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với methanol (TT).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 20  ml mỗi dung dịch. Triển khai sắc ký đến khi dung môi chạy được khoảng ¾ chiều dài bản mỏng. Để bản mỏng khô ngoài không khí. Quan sát sắc ký đồ dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Một vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử có vị trí, kích thước tương tự vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

C. Hoà tan 25 mg chế phẩm trong hỗn hợp gồm 1 ml dung dịch acid sulfuric 10% (TT) và 50 ml nước. Thêm 2 ml dicloromethan (TT) và 5 ml dung dịch cloramin T 2% (TT) rồi lắc. Ở lớp dưới, xuất hiện màu vàng hơi nâu.

D. Hoà tan khoảng 1 mg chế phẩm trong 3 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Dung dịch thu được cho phản ứng của amin thơm bậc nhất (Phụ lục 8.1).

E. Hoà tan khoảng 20 mg chế phẩm trong 1 ml methanol (TT), thêm 1 ml nước. Dung dịch thu được cho phản ứng (A) của ion clorid (Phụ lục 8.1).

 

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc lỏng hiệu năng cao (Phụ lục 5.3)

Pha động: Trộn 0,5 ml acid phosphoric (TT) với 950 ml nước; điều chỉmh pH đến 7,0 bằng

triethylamin (TT) (khoảng 1,5 ml); pha loãng thành 1000 ml bằng nước. Trộn 20 thể tích của dung dịch này với 80 thể tích acetonitril (TT).

Dung dịch thử: Hoà tan 50 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hoà tan 5 mg  tạp chất chuẩn C của bromhexin hydroclorid (ĐC) trong methanol (TT), thêm 1,0 ml dung dịch thử rồi pha loãng thành 10,0 ml với methanol (TT).

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng methanol (TT). Lấy 1,0 ml dung dịch thu được, pha loãng thành 10,0 ml với methanol (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (12 cm ´ 4,6 mm), chất nhồi octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (TT)

(3 mm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 248 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Thời gian chạy sắc ký: Bằng 2,5 lần thời gian lưu của bromhexin.

Thời gian lưu tương đối: Tính theo bromhexin (thời gian lưu khoảng 11 phút) thì tạp chất A  khoảng 0,1; tạp chất B khoảng 0,2; tạp chất C khoảng 0,4 và tạp chất D khoảng 0,5.

Tính thích hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1): Độ phân giải giữa các pic của tạp chất C và bromhexin tối thiểu phải là 12,0.

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử: Diện  tích của bất kỳ pic nào ngoài pic chính cũng không được lớn hơn hai lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2%); tối đa chỉ có một pic có diện tích lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%). Tổng diện tích của tất cả các pic, trừ pic chính, không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3%); bỏ qua các pic có diện tích bằng và nhỏ hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05%).

Ghi chú:

Tạp chất A: (2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol

Tạp chất B: 2-amino-3,5-dibromobenzaldehyd

Tạp chất C: N-(2-aminobenzyl)-N-methylcyclohexanamin 

Tạp chất D: N-(2-amino-5-bromobenzyl)-N-methylcyclohexanamin

  

 

 

 

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0% (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 100 ^oC đến 105 ^oC).

 

Tro sulfat

Không quá 0,1% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng 1,0 g chế phẩm để xác định.

 

Định lượng

Hoà tan 0,300 g chế phẩm trong 70 ml ethanol 96% (TT), thêm 1 ml dung dịch acid hydrocloric (TT) 0,1 M. Tiến hành chuẩn độ bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2), dùng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Tính thể tích của dung dịch chuẩn độ tiêu thụ giữa 2 điểm uốn của đường cong chuẩn độ.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 41,26 mg C₁₄H₂₁Br₂ClN₂.

 

Bảo quản

Tránh ánh sáng

 

Loại thuốc

Long đờm.