CINARIZIN
Cinnarizinum
P.t.l: 368,5
C26H28N2
Cinarizin
là (E)-1- ( diphenylmethyl)-4-(3- phenylprop-2-enyl) piperazin,
phải
chứa từ 99,0 đến 101,0% C26H28N2,
tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột
màu trắng hay gần như trắng. Thực tế không
tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, tan trong
aceton, khó tan trong ethanol 96% và methanol.
Định tính
Có
thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm
I: A, B
Nhóm
II: A, C, D
A.
Xác định điểm nóng chảy ( Phụ lục 6.7):
từ 118 đến 122 0C
B.
Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế
phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại
của cinarizin chuẩn (ĐC).
C.
Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục
5.4)
Bản
mỏng: Octadecylsilyl silica gel có chỉ thị huỳnh quang
F254
Dung môi triển khai: Dung
dịch natri clorid 1 M - methanol - aceton ( 20 : 30 : 50).
Dung dịch thử: Hoà tan 10 mg chế phẩm trong methanol (TT), và pha loãng thành 20 ml
với cùng dung môi .
Dung dịch đối
chiếu (1): Hoà tan 10 mg cinarizin
chuẩn (ĐC) trong methanol
(TT), và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi .
Dung dịch đối
chiếu (2): Hoà tan 10 mg cinarizin chuẩn (ĐC) và 10 mg
flunarizin hydroclorid chuẩn
(ĐC) trong methanol (TT) và pha loãng dung dịch tới 20 ml
với cùng dung môi.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng
5 ml mỗi dung
dịch chuẩn và thử. Triển khai sắc ký trong bình
không bão hoà dung môi cho đến khi dung môi đi
được khoảng 15 cm. Lấy bản mỏng
để khô tự nhiên, quan sát bản mỏng dưới
ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết
chính thu được trên sắc ký đồ của dung
dịch thử phải tương ứng với vị
trí và kích thước của vết thu được
từ dung dịch đối chiếu (1). Phép thử
chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ thu
được của dung dịch đối chiếu (2)
có 2 vết tách rõ ràng.
D.
Hoà tan 0,2 g acid citric khan (TT) trong 10 ml anhydrid acetic (TT) bằng cách đun trong cách thuỷ
ở 80 0C và tiếp tục để thêm 10 phút.
Thêm khoảng 20 mg chế
phẩm, màu đỏ tía sẽ xuất hiện.
Độ trong và màu sắc
của dung dịch
Hoà
tan 0,5 g chế phẩm trong 20 ml methylen
clorid (TT). Dung dịch phải trong (Phụ lục 9.2) và
không được có màu đậm hơn màu mẫu VN7
( Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Giới hạn acid - kiềm
Lấy
0,5 g chế phẩm thêm 15 ml nước,
đun sôi trong 2 phút. Làm lạnh và lọc. Pha loãng dịch
lọc tới 20 ml bằng nước
không có carbon dioxyd (TT) thu được dung dịch S.
Lấy 10 ml dung dịch S thêm 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (TT) và 0,25 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 M (CĐ), dung dịch có
màu hồng. Lấy 10 ml dung dịch S thêm 0,1 ml dung dịch đỏ methyl (TT)
và 0,25 ml dung dịch acid
hydrocloric 0,01 M (CĐ), dung dịch có màu đỏ.
Tạp chất liên quan
Xác
định bằng phương pháp sắc ký lỏng (
Phụ lục 5.3).
Pha
động A: Dung dịch amoni
acetat 1% (TT)
Pha
động B: Dung dịch acid acetic 0,2% trong acetonitril (tt/tt)
Dung dịch thử:
Hoà
tan 25,0 mg chế phẩm trong methanol
(TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối
chiếu:
Pha
loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng methanol (TT). Pha loãng 5,0 ml dung
dịch này thành 20,0 ml bằng methanol
(TT).
Dung dịch phân giải:
Hoà
tan 12,5 mg cinarizin chuẩn
(ĐC) và 15,0 mg flunarizin
hydroclorid chuẩn (ĐC) trong 100,0 ml methanol (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 20,0 ml
bằng methanol (TT).
Điều kiện sắc ký:
Cột
thép không gỉ( 10 cm x 4,0 mm), nhồi pha tĩnh base-deactivated
octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 mm).
Tốc
độ dòng: 1,5 ml/phút
Detector
quang phổ hấp thụ tử ngoại ở
bước sóng 230 nm.
Thể
tích tiêm: 10 ml
Cách tiến hành: tiến hành rửa giải theo bảng
sau:
|
Thời gian (phút) |
Pha động A (%tt/tt) |
Pha động B (%tt/tt) |
Ghi chú |
|
0 - 20 |
75 ® 10 |
25 ® 90 |
Gradient tuyến tính |
|
20 - 25 |
10 |
90 |
Đẳng dòng |
|
25 - 30 |
75 |
25 |
Chuyển dung môi về thành phần ban đầu |
|
30 - 0 |
75 |
25 |
Bắt đầu lại chương trình gradient |
(Cân
bằng cột ít nhất 30 phút với tỷ lệ dung môi
75 A : 25 B)
Điều
chỉnh độ nhạy sao cho chiều cao của pic
chính khi tiêm dung dịch đối chiếu ít nhất là
khoảng 50% của thang đo. Nếu cần, có thể
điều chỉnh nồng độ dung dịch acid
acetic trong pha động B để thu được
đường nền phẳng.
Tiêm
dung dịch phân giải trong điều kiện sắc ký
như đã nêu, thời gian lưu của cinarizin khoảng
11 phút, thời gian lưu của flunarizin khoảng 11,5 phút.
Phép thử chỉ có giá trị khi hệ số phân giải
giữa các pic của cinarizin và flunarizin ít nhất bằng
5. Nếu cần, có thể điều chỉnh
chương trình thời gian của rửa giải gradient.
Tiêm
mẫu trắng là methanol (TT),
dung dịch thử và dung dịch đối chiếu. Trên
sắc ký đồ thu được của dung dịch
thử: bất cứ diện tích pic phụ nào, trừ pic
chính, không được lớn hơn diện tích của
pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu (0,25%). Tổng tất cả diện
tích các pic phụ của dung dịch thử, trừ pic
chính, không được lớn hơn 2 lần diện
tích của pic chính trên sắc ký đồ thu
được của dung dịch đối chiếu
(0,5%). Bỏ qua các pic của mẫu trắng và bất
kỳ pic nào có diện tích nhỏ hơn 0,2 lần diện
tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu.
Kim loại nặng
Không
được quá 20 phần triệu ( Phụ lục 9.4.8)
Hoà
tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 15 thể
tích nước và 85 thể
tích aceton (TT). Thêm dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) đến khi tan hoàn toàn, pha
loãng thành 20 ml với cùng
hỗn hợp nước - aceton trên. Lấy 12 ml dung
dịch này thử theo phương pháp 2. Dùng 10 ml dung
dịch chì mẫu 1 phần triệu thu được
bằng cách pha loãng dung dịch
chì mẫu 100 phần triệu (TT) với hỗn hợp
dung môi trên để chuẩn bị mẫu đối
chiếu.
Mất khối lượng do
làm khô
Không
được quá 0,5% (Phụ lục 9.6),
(1,000
g ; áp suất giảm; 60 0C; 4 giờ)
Tro sulfat
Không
được quá 0,1% ( Phụ lục 9.9, phương pháp
2). Dùng 1 g chế phẩm.
Định lượng
Phương
pháp chuẩn độ trong môi trường khan ( Phụ
lục 10.6)
Hoà
tan 0,150 g chế phẩm trong 50 ml hỗn hợp gồm 1
thể tích acid acetic khan (TT)
và 7 thể tích ethyl methyl keton
(TT). Chuẩn độ với dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ), dùng 0,2 ml dung dịch naphtholbenzein (TT) làm
chỉ thị.
1 ml dung
dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) tương ứng
với 18,43 mg C26H28N2.
Bảo quản
Tránh
ánh sáng.
Loại thuốc
Kháng
histamin thụ thể H1.