FENOFIBRAT
Fenofibratum
C20H21ClO4 P.t.l:
360,8
Fenofibrat là 1-methylethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)
phenoxy]-2-methylpropanoat, phải chứa từ 98,5 đến 101,0% C20H21ClO4,
tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột kết tinh màu trắng
hoặc gần như trắng.
Thực tế không tan trong nước,
rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96%.
Định
tính
A. Phổ hồng ngoại
(Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù
hợp với phổ hồng ngoại của fenofibrat chuẩn (ĐC).
B. Điểm chảy (Phụ
lục 6.7): 79 đến 82 °C
Độ trong và màu sắc
của dung dịch
Dung
dịch S: Hoà tan 5,0 g
chế phẩm trong 25 ml nước cất và làm nóng ở
50 oC trong 10 phút. Để nguội và pha loãng thành
50,0 ml với nước cất. Lọc. Dịch lọc là
dung dịch S.
Hoà tan 0,50 g chế phẩm
trong aceton (TT) và pha loãng thành
10,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch phải trong (Phụ
lục 9.2) và không được
đậm màu hơn màu của màu mẫu VN6 (
Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Giới
hạn acid
Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong
50 ml ethanol 96% ( TT) đã được trung hoà trước
với chỉ thị là 0,2 ml dung
dịch phenolphtalein (TT). Dung dịch sẽ chuyển
sang màu hồng khi thêm không quá 0,2 ml dung dịch natri hydroxyd
0,1M (CĐ)
Tạp
chất liên quan
Phương pháp sắc ký
lỏng (Phụ lục 5.3)
Điều kiện sắc ký
và các dung dịch như mô
tả trong phần định lượng, nhưng
thể tích tiêm: 20 ml
Cách
tiến hành:
Tiêm dung dịch đối chiếu (2). Điều
chỉnh độ nhạy của hệ thống sao cho
chiều cao của các pic trên sắc ký đồ
đạt ít nhất 20% của thang đo. Với điều
kiện sắc ký như mô tả, thời gian lưu tương
đối của tạp chất A khoảng 0,34; tạp
chất B khoảng 0,36; tạp chất C khoảng 0,50,
tạp chất D khỏang 0,65, tạp chất E khoảng
0,80, tạp chất F khoảng 0,85, và tạp chất G
khoảng 1,35. Phép thử chỉ có giá trị khi hệ
số phân giải giữa pic của tạp chất A và
tạp chất B ít nhất là 1,5.
Tiêm dung dịch đối
chiếu (2) và dung dịch thử. Tiến hành sắc ký
đối với dung dịch thử trong thời gian
gấp 2 lần thời gian lưu của fenofibrat. Trên sắc ký đồ
thu được với dung dịch thử: diện tích
của bất kỳ pic nào tương ứng với tạp A, tạp chất
B hoặc tạp chất G không được lớn hơn
diện tích pic tương ứng của các tạp chất
A, B và G trong dung dịch đối chiếu (2) (0,1% đối với các
tạp chất A, và B; 0,2% đối với tạp
chất G); diện tích của bất kỳ pic nào trừ
pic chính và các pic tương
ứng với tạp chất A, tạp chất B
hoặc tạp chất G không được lớn hơn
diện tích pic tương ứng với fenofibrat trong sắc ký đồ thu được
của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%); tổng diện tích
của tất cả các píc, trừ pic chính, không được
lớn hơn 5 lần diện tích pic tương ứng
với fenofibrat trong
sắc ký đồ đạt được của dung
dịch đối chiếu (2) (0,5%). Bỏ qua những pic có
diện tích nhỏ hơn 0,1 lần so với diện tích
pic của fenofibrat trong
sắc ký đồ thu được với dung dịch
đối chiếu (2).
Ghi
chú:
Tạp
chất A: (4-clorophenyl)(4-hydroxyphenyl)methanon
Tạp
chất B: Acid 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic (acid fenofibric)
Tạp
chất C: (3RS)-3-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]butan-2-on
Tạp
chất D: Methyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoat
Tạp
chất E: Ethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoat
Tạp
chất F: (4-clorophenyl)[4-(1-methylethoxy)phenyl]methanon
Tạp chất G: 1-methylethyl
2-[[2-[4-(4-clorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoyl]oxy]-2-methylpropanoat.
Các
halogen biểu thị bằng clorid
Không được quá 0,01%
(Phụ lục 9.4.5)
Thêm 10 ml nước cất
(TT) vào 5 ml dung dịch S và tiến hành thử.
Sulfat
Không được quá 0,01%
(Phụ lục 9.4.14).
Lấy 15 ml dung dịch S để
thử.
Kim loại nặng
Không được quá 20
phần triệu (Phụ lục 9.4.8)
Lấy 1,0 g chế phẩm
tiến hành thử theo phương pháp 3. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu (TT) để
chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Mất khối lượng do
làm khô
Không được quá 0,5%
(Phụ lục 9.6). (1,000 g;
chân không; 60 oC).
Tro sulfat
Không được quá 0,1% (Phụ
lục 9.9, phương pháp 2), Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Phương pháp sắc ký
lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động : Nước
được acid hoá đến pH 2,5 với acid phosphoric - acetonitril (30 : 70).
Dung dịch thử: Hoà tan 0,100 g
chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml
với pha động.
Dung dịch đối
chiếu (1): Hoà
tan 25,0 mg fenofibrat chuẩn (ĐC) trong pha động
và pha loãng thành 25,0 ml với pha động.
Dung dịch đối
chiếu (2): Hoà
tan 10,0 mg fenofibrat chuẩn (ĐC), 10,0 mg tạp
chất A của fenofibrat (ĐC),
10,0 mg tạp chất chuẩn
B của fenofibrat (ĐC)
và 20,0 mg tạp chất chuẩn
G của fenofibrat (ĐC)
trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với pha động.
Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột thép không gỉ (25cm x 4
mm), được nhồi với pha tĩnh là octadecylsilyl
silica gel dùng cho sắc ký (5 mm).
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Detector: quang phổ hấp
thụ tử ngoại ở bước sóng 286 nm
Thể tích tiêm: 5 ml
Cách
tiến hành: Tiêm
dung dịch đối chiếu (2). Điều chỉnh độ
nhay của hệ thống sắc ký sao cho chiều cao
của các pic trên sắc ký đồ đạt ít nhất
50% thang đo. Tiêm dung dịch đối chiếu (1) 6
lần. Phép thử chỉ có giá trị khi độ lệch chuẩn tương
đối của diện tích pic của fenofibrat lớn nhất là 1,0%. Tiêm dung dịch
thử và dung dịch đối chiếu (1).
Bảo quản
Tránh ánh sáng.
Loại thuốc
Giảm lipid máu.