GRISEOFULVIN

Griseofulvinum

 

C₁₇H₁₇ClO₆                                                                      P.t.l: 352,8

Griseofulvin là (1’S,3-6’R)-7-cloro-2’,4,6-trimethoxy-6’-methylspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2]cyclohexen]-3,4’-dion, thu được từ nuôi cấy chủng Penicillium griseofulvum hoặc bằng các phương pháp khác; phải chứa từ 97,0 đến 102,0% C₁₇H₁₇ClO₆,  tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột mịn màu trắng hoặc trắng ánh vàng, kích thước hạt thường nhỏ hơn 5 µm mặc dù vẫn có thể có các hạt kích thước lớn hơn 30 µm, không vị. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong dimethylformamid và trong tetracloroethan, khó tan trong ethanol và methanol.

Nhiệt độ nóng chảy khoảng 220^oC.

Định tính

A. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của griseofulvin chuẩn (ĐC).

B. Hòa tan khoảng 5 mg chế phẩm trong 1 ml acid sulfuric (TT), thêm khoảng 5 mg bột kali dicromat (TT). Màu đỏ rượu tạo thành.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,75 g chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và có màu không được đậm hơn dung dịch màu mẫu V₄ (Phụ lục 9.3; phương pháp 2).

Giới hạn acid

Lắc 0,25 g chế phẩm với 20 ml ethanol 96% (TT) để tạo thành hỗn dịch. Thêm 0,1 ml dung dịch phenolphtalein (CT). Không được dùng quá 1,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,02 M (CĐ) để làm chuyển màu của chỉ thị.

Góc quay cực riêng

Phải từ +354 đến +364^o  tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Tạp chất liên quan

Xác định bằng phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2)

Dung dịch chuẩn nội: Hòa tan 0,2 g diphenylanthracen (TT) trong aceton (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (1): Hòa tan 0,10 g  chế phẩm trong aceton (TT) và pha loãng đến vừa đủ 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử (2): Hòa tan 0,10 g chế phẩm trong aceton (TT), thêm 1,0 ml dung dịch chuẩn nội và pha loãng thành 10,0 ml với aceton (TT).

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 5,0 mg griseofulvin chuẩn (ĐC) trong aceton (TT), thêm 1,0 ml dung dịch chuẩn nội và pha loãng thành 10,0 ml với aceton (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột thuỷ tinh (1 m x 4 mm) được nhồi pha tĩnh là diatomaceous earth dùng cho sắc ký khí đã được tẩm 1% (kl/kl)  poly[(cyanopropyl)(methyl)][(phenyl)(methyl)]siloxan.

Khí mang là nitrogen dùng cho sắc ký với tốc độ dòng 50-60 ml/phút.

Detector ion hóa ngọn lửa.

Nhiệt độ cột 250 ^oC, nhiệt độ buồng tiêm 270 ^oC và nhiệt độ detector 300 ^oC.

Tiến hành sắc ký với khoảng thời gian gấp ba lần thời gian xuất hiện pic tương ứng với griseofulvin (khoảng 11 phút).

Cách tiến hành:

Tiêm dung dịch đối chiếu, tính tỷ số giữa diện tích pic của griseofulvin và diện tích pic của chuẩn nội (Rs). Tiêm dung dịch thử (2), tính tỷ số giữa diện tích pic của decloro-griseofulvin (thời gian lưu tương đối so với griseofulvin khoảng 0,6) và diện tích pic của chuẩn nội (R1). Tính tỷ số như trên đối với dehydrogriseofulvin (pic có thời gian lưu tương đối so với griseofulvin khoảng 1,4) được R2.

Giá trị R1/Rs phải nhỏ hơn 0,6 và giá trị R2/Rs phải nhỏ hơn 0,15.

Tạp chất tan trong ether  dầu hỏa

Không được quá 0,2%.

Lắc 1,0 g chế phẩm với 20 ml ether dầu hỏa (TT). Đun sôi hồi lưu trong 10 phút. Làm nguội, lọc, rửa phễu lọc ba lần, mỗi lần với 15 ml ether dầu hỏa (TT). Gộp dịch lọc và các dịch rửa, bay hơi trên cách thuỷ tới khô. Sấy cắn ở 100 - 105 ^oC trong 1 giờ. Khối lượng của cắn không được lớn hơn 2 mg.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0% (Phụ lục 9.6)

(1,0 g; 100 - 105 ^oC).

Tro sulfat

Không được quá 0,2% (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Độc tính bất thường

Dùng 5 chuột nhắt khoẻ mạnh có khối lượng từ 17 đến 22 g, cho mỗi chuột uống hỗn dịch có chứa 0,1 g chế phẩm trong 0,5 đến 1,0 ml nước. Không được có chuột nào chết trong vòng 48 giờ (Phụ lục 13.5)

Định lượng

Hòa tan 80,0 mg chế phẩm trong ethanol (TT) và pha loãng thành 200,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml với ethanol (TT). Đo độ hấp thụ tại cực đại 291 nm (Phụ lục 4.1). Tính hàm lượng C₁₇H₁₇ClO₆ theo A(1%, 1 cm), lấy 686 là giá trị A(1%, 1 cm) tại bước sóng 291 nm.

Bảo quản

Trong bao bì kín.

Loại thuốc

Kháng nấm.

Chế phẩm

Viên nén.