THUỐC PHIỆN

Tên chung quốc tế: Opium.

Mã ATC: A07D A02; N02A A02.

Loại thuốc: Thuốc giảm đau, thuốc ngủ (gây nghiện).

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc phiện là dịch rỉ giống như sữa để khô ngoài không khí, thu được bằng cách rạch quả nang chưa chín của cây Papaver somniferum Linné thứ album De Candolle. Thuốc phiện chứa nhiều alcaloid, trong số đó có không dưới 9,5% morphin khan và những lượng nhỏ codein và papaverin.

Bột thuốc phiện là dạng thuốc phiện sấy khô ở nhiệt độ không quá 70^oC và tán thành bột rất mịn. Bột thuốc phiện màu nâu nhạt hoặc vàng nâu, chứa 10 - 10,5% morphin khan.

Cao thuốc phiện là một chế phẩm cô đặc của thuốc phiện, chứa 20% morphin khan.

Có những dạng thuốc như sau: Bột thuốc phiện; bột Pantopon (hỗn hợp hydroclorid của các alcaloid toàn phần của thuốc phiện, có hàm lượng ứng với 50% morphin; cồn thuốc phiện (Laudanum); cồn paregoric (cồn long não thuốc phiện); viên nén opizoic, mỗi viên chứa 5 mg cao thuốc phiện, 1 mg tinh dầu hồi, 2 mg long não, 10 mg acid benzoic.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Morphin và thuốc opioid (thuốc dạng thuốc phiện) tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và ruột thông qua các thụ thể m của opiat. Với liều cao hơn, thuốc có thể tương tác với các thụ thể khác. Tác dụng đa dạng, gồm giảm đau, ngủ lơ mơ, thay đổi tâm trạng, ức chế hô hấp, giảm co bóp dạ dày - ruột, buồn nôn, nôn và thay đổi hệ nội tiết và hệ thần kinh tự động. Hoạt tính giảm đau của những chế phẩm thuốc phiện là do hàm lượng morphin. Liều nhỏ, không gây giảm đau nhiều nhưng có tác dụng trị ỉa chảy. Hàm lượng papaverin trong hỗn hợp các alcaloid của thuốc phiện quá nhỏ nên không có hoạt tính chống co thắt nào.

Tác dụng giảm đau của morphin có tính chọn lọc, nên các cảm giác khác không bị ảnh hưởng. Thuốc có hiệu quả với đau âm ỉ liên tục hơn so với đau dữ dội cách quãng, nhưng với lượng đủ morphin có thể làm giảm đau ngay cả với cơn đau quặn thận hay mật.

Morphin ức chế hô hấp do tác dụng trực tiếp trên trung tâm hô hấp ở hành tủy. Tử vong do ngộ độc morphin hầu hết là vì ngừng hô hấp. Cơ chế ức chế hô hấp chủ yếu của morphin bao gồm giảm tính đáp ứng của trung tâm hô hấp ở hành tủy đối với CO₂. Có thể làm mất ức chế hô hấp bằng cách sử dụng naloxon là chất đối kháng với thụ thể m của morphin. Morphin ức chế phản xạ ho, do tác dụng trực tiếp trên trung tâm hô hấp ở hành tủy.

Morphin làm giảm tiết acid hydrocloric dạ dày, mật, dịch tụy và dịch ruột. Liều thấp morphin làm tăng trương lực dạ dày - ruột và làm giảm co bóp dạ dày, nhu động ruột và sức đẩy của dạ dày - ruột. Vì vậy, morphin thường gây táo bón.

Codein cũng là thuốc giảm đau và ức chế hô hấp. Codein có ái lực thấp đối với các thụ thể của opiat, và tác dụng giảm đau của codein là do thuốc chuyển đổi thành morphin. Tuy nhiên, tác dụng chống ho của codein chắc là do tác động trên các thụ thể khác đặc hiệu cho codein.

Dùng chế phẩm phối hợp bột thuốc phiện với cao benladon dưới dạng thuốc đạn trực tràng để điều trị đau vừa và mạnh do co thắt niệu quản (không đỡ khi dùng thuốc giảm đau không có thuốc phiện) hoặc để dùng cho người bệnh cần tác dụng giảm đau, an thần và chống co thắt của chế phẩm này, như khi bị đau và đồng thời bị co thắt cơ trơn.

Thuốc phiện được dùng để bào chế bột thuốc phiện và cao thuốc phiện. Dùng bột thuốc phiện để bào chế cồn paregoric, cồn thuốc phiện, bột Dover (gồm bột ipeca và bột thuốc phiện, thành phần của nhiều chế phẩm chữa cảm lạnh trong có 10% ipeca, 10% bột thuốc phiện, và 80% lactose), và trong sản phẩm kết hợp thuốc đạn trực tràng.

Dùng cồn paregoric trong bào chế hợp dịch Brown (một thành phần trong chế phẩm chữa ho và long đờm, chứa 0,6 ml cồn paregoric, 0,6 ml cao lỏng cam thảo, 1,2 mg antimon kali tartrat, 0,6 ml glycerin, 0,15 ml cồn, và nước tinh khiết vừa đủ 5 ml).

Trừ thuốc đạn trực tràng chứa bột thuốc phiện, hiếm khi dùng chế phẩm thuốc phiện để giảm đau. Dùng cồn paregoric và cồn thuốc phiện chủ yếu làm thuốc chống ỉa chảy; cồn paregoric và cồn thuốc phiện cũng đã từng được dùng để điều trị triệu chứng cai nghiện ở trẻ sơ sinh đẻ ra từ người mẹ nghiện chế phẩm (thuốc) có thuốc phiện (opiat).

Dùng thuốc phiện dễ bị nghiện.

Dược động học

Sau khi uống, sự hấp thu của morphin khá dao động. Thuốc chuyển hóa nhanh sau khi uống và nồng độ huyết tương của morphin không liên hợp thấp hơn so với khi tiêm.

Sau khi tiêm các hydroclorid của alcaloid thuốc phiện, hoạt tính tương tự như hoạt tính của morphin tiêm; mức giảm đau tối đa đạt trong vòng 50 - 90 phút sau khi tiêm dưới da và 30 - 60 phút sau khi tiêm bắp. Giảm đau có thể duy trì tới 7 giờ. Khi đặt trực tràng, thuốc phiện dưới dạng viên đạn bắt đầu có tác dụng sau 15 - 30 phút và giảm đau duy trì trong 3 - 5 giờ.

Giống như những thuốc chủ vận opiat khác, các chế phẩm thuốc phiện chuyển hóa ở gan. Morphin liên hợp với acid glucuronic ở nhóm 3 - hydroxyl. Liên hợp thứ phát cũng có thể diễn ra ở nhóm 6 - hydroxyl để tạo nên 3,6 - diglucuronid.

Morphin bài tiết qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng morphin - 3 - glucuronid và một lượng nhỏ ở dạng morphin - 3,6 - diglucuronid và dạng thuốc không thay đổi. Xấp xỉ 75% liều morphin bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48 giờ.

Chỉ định

Những chế phẩm thuốc phiện được dùng để giảm đau, giảm ho, điều trị triệu chứng ỉa chảy (hiện nay ít dùng).

Chống chỉ định

Ỉa chảy kết hợp với viêm ruột kết màng giả do cephalosporin, lincomycin hoặc penicilin gây nên; ỉa chảy do ngộ độc, (chống chỉ định cho tới khi chất độc được loại trừ khỏi đường tiêu hóa); suy giảm hô hấp cấp tính; đau bụng cấp tính chưa chẩn đoán (gây khó khăn cho chẩn đoán và theo dõi tiến triển bệnh).

Thận trọng

Những chế phẩm thuốc phiện đều có tiềm năng độc hại của các chất chủ vận opiat, nên khi dùng phải hết sức thận trọng.

Dùng nhắc lại nhiều lần có thể gây lệ thuộc thuốc, nhờn thuốc, và nghiện thuốc.

Một số yếu tố có thể làm thay đổi tính nhạy cảm của người bệnh đối với thuốc giảm đau có thuốc phiện, kể cả tính toàn vẹn của hàng rào máu - não. Nếu dùng morphin cho phụ nữ trước khi đẻ, trẻ sơ sinh có thể bị ức chế hô hấp cho dù thuốc không gây ức chế nhiều đối với mẹ; nửa đời thải trừ ở trẻ sơ sinh rất chậm.

Ở người lớn, thời gian giảm đau do dùng morphin tăng dần theo tuổi; tuy vậy, mức độ giảm đau đạt được với một liều nhất định thay đổi ít. Thay đổi trong những thông số dược động học chỉ giải thích một phần những nhận xét này. Người bệnh đau nặng có thể dung nạp những liều morphin lớn hơn; tuy vậy, khi đau giảm bớt, ở người bệnh, có thể biểu lộ tác dụng an thần và bao giờ cũng có nguy cơ ức chế hô hấp.

Tất cả những thuốc giảm đau có thuốc phiện đều chuyển hóa trong gan. Do đó phải dùng thuốc thận trọng ở người có bệnh gan, vì có thể xảy ra tăng khả dụng sinh học sau uống, hoặc tăng tích lũy thuốc.

Bệnh thận cũng làm thay đổi nhiều dược động học của morphin. Mặc dù liều duy nhất morphin được dung nạp tốt, nhưng chất chuyển hóa có hoạt tính, morphin - 6 - glucuronid, có thể tích lũy khi dùng thuốc liên tục, và có thể xảy ra triệu chứng quá liều.

Phải dùng thận trọng morphin và các thuốc dạng thuốc phiện cho người bệnh có chức năng hô hấp bị thương tổn, như ở người có khí phế thũng, gù vẹo cột sống hoặc ngay cả béo phì nặng. Có người bệnh tim phổi mạn tính đã bị tử vong khi dùng morphin với liều điều trị. Nhiều người bệnh này có nồng độ CO₂ trong huyết tương tăng thường xuyên và do đó có thể kém nhạy cảm với tác dụng kích thích hô hấp của CO₂. Vì vậy tác dụng ức chế của opioid dễ gây tử vong.

Tác dụng ức chế hô hấp của morphin và khả năng làm tăng áp lực nội sọ có thể lên quá cao khi có thương tổn ở đầu hoặc khi áp lực của dịch não tủy đã tăng từ trước do chấn thương. Do đó, mặc dù bản thân thương tổn ở đầu không phải là một chống chỉ định tuyệt đối của việc sử dụng opioid, vẫn cần xem xét khả năng ức chế hô hấp quá mức.

Cuối cùng, vì opioid gây u ám tâm thần và những tác dụng không mong muốn như co đồng tử và nôn (là những dấu hiệu quan trọng trong khi theo dõi lâm sàng thương tổn ở đầu), nên phải cân nhắc cẩn thận xem sử dụng opioid có thích hợp không.

Các opioid có thể phát động cơn hen ở người bệnh được gây mê, nhưng nguy cơ có vẻ không cao. Phải tránh dùng morphin và những thuốc có liên quan trong khi đang có cơn hen, vì những thuốc này ức chế phản xạ ho, ức chế hô hấp và có khuynh hướng giảm tiết dịch. Một số opioid còn gây giải phóng histamin, điều này có thể gây thêm co thắt phế quản.

Người bệnh có giảm thể tích tuần hoàn dễ nhạy cảm với tác dụng gây hạ huyết áp của morphin và những thuốc có liên quan, và phải dùng thận trọng những thuốc này ở người bệnh giảm huyết áp vì bất cứ nguyên nhân nào.

Dị ứng không phổ biến khi dùng thuốc giảm đau opioid.

Trẻ nhỏ tới 2 tuổi dễ bị ức chế hô hấp, phải dùng thận trọng thuốc có thuốc phiện và phải giảm liều ở nhóm tuổi này.

Khi dùng chế phẩm có thuốc phiện phối hợp với thuốc khác, phải nhớ thận trọng đối với từng thành phần của thuốc.

Thời kỳ mang thai

Thuốc có thuốc phiện dễ qua nhau thai và có thể gây độc hại với thai, khi dùng cho phụ nữ mang thai. Phải dùng những thuốc này một cách thận trọng và chỉ trong trường hợp thật sự cần thiết cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Trẻ sơ sinh đặc biệt nhạy cảm với chế phẩm có thuốc phiện bài tiết trong sữa mẹ. Chế phẩm có thuốc phiện dùng cho người mẹ sau khi đẻ có thể gây cơn ngừng thở, nhịp tim chậm và chứng xanh tím trong tuần đầu ở trẻ sơ sinh.

Phải tránh dùng thuốc có thuốc phiện trong thời gian đầu sau khi đẻ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thuốc có thuốc phiện có thể gây nhiều ADR với mức độ khác nhau, thường gặp là buồn nôn, nôn, táo bón và ngủ lơ mơ. Liều lớn hơn gây ức chế hô hấp và giảm huyết áp. Tỉ lệ trường hợp có ADR do những chế phẩm phối hợp chứa bột thuốc phiện và cao benladon gây nên như sau:

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Táo bón, khô họng, khô miệng, khó nuốt.

Hô hấp: Khô mũi.

Da: Da khô, tăng cảm ứng với ánh sáng.

Nội tiết và chuyển hóa: Giảm lưu lượng sữa mẹ.

Khác: Giảm ra mồ hôi.

ÍT gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thần kinh trung ương: Lú lẫn, ngủ lơ mơ, nhức đầu, mất trí nhớ, mệt mỏi, mất điều hòa, ức chế hệ thần kinh trung ương.

Tim mạch: Hạ huyết áp thế đứng, rung tâm thất, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, táo bón, co thắt đường dẫn mật.

Hô Hấp: Ức chế hô hấp.

Da: Ban da.

Nội tiết và chuyển hóa: Giải phóng hormon chống lợi niệu.

Sinh dục - tiết niệu: Khó tiểu tiện, bí tiểu tiện, co thắt đường tiết niệu.

Mắt: Tăng đau trong mắt, nhìn mờ.

Thần kinh - cơ và xương: Yếu cơ.

Khác: Giải phóng histamin dẫn đến phản ứng kiểu dị ứng, phụ thuộc về thể chất và tâm lý (nghiện thuốc), chảy mồ hôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Thuốc chống say tàu xe đôi khi có hiệu quả làm giảm buồn nôn do opioid ở người bệnh ngoại trú. Phenothiazin cũng có tác dụng này.

Có thể làm mất tác dụng hạ huyết áp thế đứng do thuốc phiện bằng naloxon.

Dùng naloxon nhắc lại nhiều lần làm mất ức chế hô hấp.

Chứng ngứa và phản ứng kiểu dị ứng do opioid gây giải phóng histamin hết nhanh chóng sau khi dùng những liều nhỏ naloxon.

Chẹn tác dụng của glutamat bằng thuốc đối kháng không cạnh tranh và cạnh tranh NMDA (N - methyl - D - aspartat) có hiệu quả ngăn chặn tính nhờn thuốc của morphin.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Cồn paregoric, cồn thuốc phiện và viên opizoic được dùng uống.

Liều lượng:

Cồn paregoric:

Liều thường dùng cho người lớn: Chữa ỉa chảy, 5 - 10 ml, ngày 1 - 4 lần.

Liều thường dùng cho trẻ em: 0,25 - 0,5 ml/kg, ngày 1 - 4 lần.

Cồn thuốc phiện: Liều thường dùng cho người lớn, chữa ỉa chảy, 0,6 ml, ngày 4 lần; có thể từ 0,3 - 1 ml, ngày 4 lần. Cồn thuốc phiện chứa morphin nhiều gấp 25 lần so với cồn paregoric và không được nhầm lẫn với thuốc này.

Viên nén opizoic: Liều thường dùng cho người lớn: 1 - 2 viên, ngày 3 lần. Liều tối đa người lớn: 10 viên trong 24 giờ.

Tương tác thuốc

Tác dụng ức chế của một số opioid có thể tăng nhiều và kéo dài khi dùng đồng thời với phenothiazin, thuốc ức chế monoamin oxydase và những thuốc chống trầm cảm ba vòng; cơ chế tác dụng cộng hưởng vượt mức này có thể gồm thay đổi tốc độ chuyển hóa của opioid hoặc thay đổi trong chất dẫn truyền thần kinh có liên quan đến tác dụng của opioid.

Một số (nhưng không phải tất cả) phenothiazin làm giảm lượng opioid cần thiết để gây giảm đau ở một mức độ nhất định.

Tuy vậy, tùy thuộc vào thuốc đặc hiệu, tác dụng ức chế hô hấp có vẻ cũng mạnh hơn, mức độ an thần tăng, và tác dụng hạ huyết áp của phenothiazin trở thành một biến chứng phụ thêm.

Một số dẫn chất của phenothiazin làm tăng tác dụng an thần, nhưng đồng thời có vẻ có tác dụng chống giảm đau và làm tăng lượng opioid cần thiết để có giảm đau thoả đáng.

Amphetamin liều nhỏ làm tăng rất nhiều tác dụng giảm đau và có thể làm giảm tác dụng phụ an thần của morphin và thuốc có liên quan.

Thuốc chống trầm cảm và một số thuốc kháng histamin có thể làm tăng tác dụng giảm đau của opioid.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản chế phẩm thuốc phiện ở nhiệt độ phòng có điều hòa giữa 15 - 30^oC. Không để tủ lạnh.

Quá liều và xử trí

Ðiều trị quá liều thuốc opioid như sau:

Làm sạch dạ dày bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày (nếu dùng thuốc opioid uống). Tuy vậy, việc đầu tiên là điều trị suy giảm hô hấp hoặc những tác dụng không mong muốn đe dọa tính mạng khác.

Giúp trao đổi hô hấp đầy đủ bằng việc duy trì đường không khí thông suốt và hô hấp hỗ trợ hoặc nhân tạo.

Tiêm thuốc naloxon đối kháng với opioid (400 microgam đến 2 miligam, tiêm 1 lần, tốt nhất là tiêm tĩnh mạch). Có thể tiêm nhắc lại naloxon ở những khoảng cách 2 - 3 phút nếu cần.

Truyền dịch tĩnh mạch và/hoặc dùng thuốc tăng huyết áp và những biện pháp hỗ trợ khác nếu cần.

Tiếp tục theo dõi người bệnh và tiêm bổ sung naloxon nếu cần.

Cũng có cách khác là sau việc điều trị ban đầu, tiếp tục bằng tiêm truyền tĩnh mạch liên tục naloxon, điều chỉnh tốc độ tiêm truyền tùy theo đáp ứng của người bệnh.

Thông tin qui chế

Thuốc phiện có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ 4 năm 1999.

Thuốc gây nghiện.